背景: Lorlatinib是一种有效的，脑渗透剂，第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，该目标ALK和ROS1与针对在大多数已知的抗性突变临床前活性 ALK和 ROS1。
实验目的: 我们研究了洛拉替尼在晚期ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中的抗肿瘤活性和安全性 。
实验方法: 在这项开放性单臂1-2期试验中，我们招募了经组织学或细胞学证实为晚期ROS1的年龄≥18岁的患者 遍布全球12个国家/地区的28所医院中，有或没有CNS转移的阳性NSCLC，东部合作肿瘤小组的表现为2或更低(仅1期≤1)。连续21天口服一次洛拉替尼100 mg每天一次(逐步增加剂量10 mg每天一次一次至100 mg每天两次在阶段1中)，直到研究人员确定疾病进展，毒性不可接受，撤回同意或死亡为止，持续21天。主要终点为总体和颅内肿瘤反应，通过独立的中央评价进行评估。在接受至少一种洛洛替尼剂量的患者中评估了活动终点。这项研究正在进行中，并已在ClinicalTrials.gov上注册 ， NCT01970865。
实验结果: 在2014年1月22日至2016年10月2日期间，我们评估了364例患者，其中69例患有 ROS1阳性NSCLC被纳入。69例患者中有21例(30%)初次接受TKI，40例(58%)之前曾接受克唑替尼作为他们唯一的TKI，八名(12%)先前曾接受过非克唑替尼ROS1 TKI或两种或多种ROS1 TKI。估计随访随访的中位时间为21·1个月(IQR 15·2–30·3)。21例未接受TKI的患者中有13例(62%; 95%的CI 38-82)和40例以前曾用克唑替尼作为唯一TKI治疗的患者中有14例(35%; 21-52)具有客观反应。11名未接受TKI的患者中有7名(64%; 95%CI 31–89)和24名仅接受克唑替尼的既往患者中有12名(50%; 29–71)达到了颅内反应。与治疗相关的最常见的3-4级不良事件是高甘油三酯血症(69名患者中的13名[19%])和高胆固醇血症(10名[14%])。69名患者中有5名(7%)发生了与治疗相关的严重不良事件。没有报道与治疗有关的死亡。
结论: 罗拉替尼对晚期ROS1阳性NSCLC的患者具有临床活性 ，包括那些患有CNS转移的患者和以前用克唑替尼治疗的患者。由于克唑替尼难治性患者几乎没有治疗选择，因此氯雷替尼可能代表了重要的下一线靶向药物。
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